Antimaláriás szert COVID-19-re?

2020.03.29.

Az antimaláriás gyógyszereket (klorokin, hidroxiklorokin) kiterjedten használjuk a reumatoid artritisz, az SLE és egyéb szisztémás autoimmun betegségek kezelésében. Malária elleni gyógyszereket vizsgálnak világszerte, hogy lehet-e velük kezelni a jelenleg pandémiát okozó human koronavírus (CoV-2) fertőzést. Több kutatás is folyik, a cél, hogy amíg nincs védőoltás (ez még legalább egy év), addig olyan könnyen hozzáférhető, hétköznapi gyógyszereket kutassanak fel, amelyekkel hatékonyan lehet kezelni a tüneteket.


Az USA-ban a Minnesotai Egyetemen a malária kezelésére használt hidroxiklorokint (HCQ) tesztelik egy 1500 fős kutatásban. A gyógyszernek nem csak vírusölő hatása van, hanem gátolja olyan fehérjék termelődését is, amik hozzájárulnak egyes vírusos megbetegedések gyulladásos szövődményeihez.

A francia hatóságok Európa-szintű "hadjáratot" indítottak a koronavírus ellen, melyben négy terápiát tesztelnek, köztük a HCQ-t, a koronavírus fertőzés kezelésére. Belgiumban, Hollandiában, Luxemburgban, az Egyesült Királyságban, Németországban és Spanyolországban összesen 3200, Franciaországban pedig 800, COVID-19 fertőzéssel kórházban ápolt beteg vesz részt a vizsgálatban.

Kínában a COVID-19 járvány kirobbanása (2019 november) óta alkalmazzák a klorokint (CQ) és klinikai vizsgálatban igazolták annak hatékonyságát, mind a tüneteket mind a vírus eliminációt illetően, napi 2x500mg mennyiségben. A CQ antiviralis hatását először in vitro a 2004-es szintén humán CoV okozta SARS járvány kapcsán igazolták, Marc van Ranst virológus professzor vezetésével (Belgium, Leuwen).

További kísérletek folynak antimaláriás szerekkel Ázsia más országaiban, pl. Indonéziában és Ausztráliában is, de bizonyára szerte a világban, így Magyarországon is.

Franciaországban, a Marseillei-i egyetemi kórházban Didier Raoult infektológus professzor vezetésével már egy hónapja HCQ-val kezelik a koronavírusos betegeket. Eredményeiket nemzetközi tudományos lap közlésre is elfogadta (Gautret et al), A nyílt nem-randomizált klinikai vizsgálatban a HCQ hatékonynak bizonyult a COVID-19 kezelésére, azithromycn hozzáadásával még jobb eredmény érhető el.

36 COVID-19 beteget vontak be a vizsgálatba, 6 beteg tünetmentes volt, 22 felső –, 8 alsó légúti tünetekkel jelentkezett. Garatváladékukból naponta mintát vettek a vírus infekciót követő 6 napon át. 20 fő kapott gyógyszert, 16 beteg megtagadta a kezelést és mint negatív kontrol szerepelt. A 6. post inkluziós napon a HCQ kezelt betegek 25%-a hordozta a vírust a kontrollok 90%-val szemben. Azithromycin (gyógyszernév: Azi-Sandoz, Sumamed) hozzáadásával a vírushordozás időtartama is szignifikánsan javult. (l. ábra) A betegek napi 3x200 mg HCQ-t kaptak 10 napon keresztül.

A COVID-19 elleni küzdelemben a malária elleni szerekkel elért eredmények reményt keltőek, de egyelőre csak kellő óvatossággal kezelendők.

 

Az antimaláriás szereket ma kiterjedten alkalmazzuk a reumatológiai gyulladásos kórképekben. Bázisterápiás szerek, a krónikus sokízületi gyulladás (reumatoid artritisz RA) és más szisztémás autoimmun betegség, az SLE kezelésében fontos szerepet  játszanak. RA-ban - annak korai és jóindulatú formájában - monoterápiaként vagy báziskombinációban, más betegségmódosító szerrel (metotrexat, leflunomid) együttadva alkalmazzuk.

Betegeim jelentős része is szedi, többnyire HCQ formában (gyógyszernév: Plaquenil, Quensyl).

A természetben előforduló, a perufa kérgéből kinyert aminokinolonokat eredetileg a malária kezelésére használták. Ezek származékai a reumatológiában ma használatos szintetikus szerek, a klorokin és hidroxiklorokin, ezek kifejlesztésével az eredeti vegyület toxicitását sikerült lényegesen csökkenteni, a HCQ még kevésbé toxikus mint a CQ. 

Az antimaláriás szerek immunmoduláns és gyulladásgátló tulajdonságokkal egyaránt rendelkeznek. Pontos hatásmechanizmusuk azonban még ma sem teljesen tisztázott. Porc és csontkárosodást gátló hatásuk nincs.  

Gyenge bázisok, ezért át tudnak hatolni a sejtmembránon, a sejten belül a citoplazma savi vegyhatású vezikulumaiban halmozódnak fel,  ezzel megemelve a vezikulumok pH értékét, s így, a milliő vegyhatásának megváltoztatásával képesek beleavatkozni a savi pH-n játszódó szubcelluláris folyamatokba. Akadályozzák az autoantigénként fellépő fehérjék felismerését ill. az azok generálta folyamatokat, blokkolják a gyulladásban résztvevő citokinek termelődését és gátolják az emberi limfociták és a természetes ölő sejtek tevékenységét is. Kölcsönhatásba lépnek a nukleinsavakkal és a természetes immunitás aktivációját is befolyásolni képesek. Egyéb pozitív hatásaik: gátolják a vérrögképződést, javítják a zsírprofilt (csökkentik a LDL VLDL szinteket) és csökkentik a cukorbetegség rizikóját, a fokozott szív- és érrendszeri kockázatú RA betegekben különösképpen javasoltak.

A HCQ a gyomor-bélrendszerből szívódik fel, a plazma féléletideje hosszú, a szövetekben raktárolódik, 2–4 hónap szükséges, míg hatása jelentkezik, a vesén keresztül választódik ki a szervezetből.

Az antimalariás gyógyszerek rendszerint jól tolerálhatók, kevés súlyos mellékhatásuk van.  Enyhe fejfájás, szédülékenység, rash, kiütés, viszketés, gyomorbélrendszeri tünetek jelentkezhetnek. Bőr pigmentáció és festékhiány egyaránt előfordul. Súlyos mellékhatás igen ritka.   

Legsúlyosabb mellékhatásuk a szemészeti toxicitás, a klorokin retinopathia, azaz a szem ideghártyájának károsodása, mely a reumatológiában alkalmazott kis dózisok (HCQ < 5 - 6.5 mg/kg/nap vagy CQ 2.3 - 3 mg/kg/nap) mellett csak hosszútávú alkalmazás (5–7év vagy 1000 mg kumulatív dózis) esetén és akkor is csak igen ritkán (1%) lép fel. A klorokin retinopathia azonban irreverzibilis, ezért korai felismerése igen fontos, mert a gyógyszer leállítását követően a további rosszabbodás leáll és nem alakul ki látásvesztés. Utóbbi időben került az orvosi érdeklődés középpontjába a szintén igen ritka és szintén csak hosszútávú adagolást követően kialakuló klorokin kardiomyopathia, azaz a szívizom károsodása, mely az egyéb tárolási betegségekhez hasonlóan koncentrikus szívizom túltengést és ingervezetési zavarokat okoz.

Krónikus klorokin terápia mellett tehát a szemészeti és a szívgyógyászati kontrol elengedhetetlen. Az Amerikai Szemészeti Kollégium ajánlása szerint a retinopathia kizárása céljából az első 5 éven belül majd évente szükséges szemészeti vizsgálat, a szemfenék és a látótér vizsgálata mellett a makula vagyis az életlátás helyét vizsgáló optikai koherencia tomográfia (OCT) végzése is kötelező. A retinopathia rizikója 5 év után is 1% alatti.